心不全患者におけるエンパグリフロジンとダパグリフロジンの比較成績

PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38696170/　　　　　　　　　

タイトル：Comparative Outcomes of Empagliflozin to Dapagliflozin in Patients With Heart Failure

＜概要（意訳）＞

背景：

SGLT2阻害薬のエンパグリフロジンとダパグリフロジンは、心不全患者の心血管死と心不全による入院を減少させる。

しかし、同クラスの心疾患治療薬であっても、すべてが同じ効果を示すとは限らない。

例えば、カルベジロールはメトプロロールと比較して心不全患者の死亡率を16％減少させ、クロルタリドンはヒドロクロロチアジドよりも本態性高血圧の治療において降圧効果が高い。

エンパグリフロジンはダパグリフロジンと比較して、糖尿病患者のより大きな体重減少、血圧低下、コレステロール低下に関連する可能性がある。

単一施設のレトロスペクティブ試験において、エンパグリフロジンはダパグリフロジンと比較して、心不全（HFrEF）患者の左室駆出率(LVEF)および機能状態（NYHA、左室拡張末期径、NT-proBNP）の改善と関連する可能性が示唆された。

しかしながら、エンパグリフロジンとダパグリフロジンの心不全患者における臨床的に重要なアウトカムに関する成績は不明である。

本研究の多施設レトロスペクティブコホート研究では、心不全患者においてエンパグリフロジン投与開始群とダパグリフロジン投与開始群の「全ての原因による死亡および入院の複合アウトカム」を比較した。

方法：

本研究は、観察的疫学研究報告の質改善（STROBE）のための声明に従った。

ボストン大学の施設審査委員会により、本研究はヒト参加研究ではないと指定されたため、インフォームド・コンセントと審査は必要なかった。

TriNetX研究協力ネットワーク（新しい治療法の開発を加速するためにリアルワールドデータを用いた研究を推進する医療機関とライフサイエンス企業のグローバルネットワーク）は、主に北米にある81の医療機関からなるネットワークで、非識別化された電子カルテデータを中央データベースに提供している。

対象は、過去にSGLT2阻害薬が未投与であり、エンパグリフロジンまたはダパグリフロジンが新規投与された心不全患者（ICD-10コード：I50x）とした。

患者は、2021年8月18日に発表されたDELIVER試験（HFpEF患者を対象）の後、両SGLT2阻害薬が米国食品医薬品局（FDA）により心不全治療薬として承認された後から2022年12月6日（全患者に1年間の追跡期間を確保するため）の間に基準を満たした場合に組み入れられた。

SGLT2阻害薬の投与開始日を試験0日目とした。

曝露

介入群はエンパグリフロジンの投与開始、比較群はダパグリフロジンの投与開始と定義した。

開始後の薬物使用の変更にかかわらず、全例が最初に投与されたSGLT2阻害薬に従って解析(ITT)された。

アウトカム

主要アウトカムは、試験1日目から365日目までの間に「全ての原因による死亡または入院の複合イベントが起こるまでの期間」であった。

オンラインのTriNetX Query BuilderおよびAnalyticsプラットフォームの制限により、「原因別の死亡または入院」を決定することはできなかった。

副次的アウトカムは、全死亡、入院、最終測定ヘモグロビンA1cとした。

副作用は尿路感染症（ICD-10コード：N39.0）または糖尿病性ケトアシドーシス（ICD-10コード：E10.1xまたはE11.1x）の発生と定義した。

共変量

各患者から、SGLT2阻害薬の選択と複合転帰との関連を交絡させる可能性が高いと思われる共変量を抽出し、傾向スコアモデルに含めるために試験日-365から0まで抽出した。

共変量には、「人口統計学、心臓および糖尿病関連の診断と薬剤使用、糸球体濾過量、HbA1c、ナトリウム利尿ペプチド、左室駆出率、入院など」が含まれた。

共変量の完全なリストと定義はSupplement 1のeTable 1に含まれている。

統計解析

傾向スコア・マッチングに先立ち、共変量は平均値（SD）および個数（％）を用いて適切に要約された。

ロジスティック回帰を用いてエンパグリフロジンとダパグリフロジンの開始に関する傾向スコアを作成し、すべての共変量をモデルに含めた。

年齢以外の共変量はカテゴリー変数としてモデルに含めた。

もともと連続変数であった他の変数（糸球体濾過量、HbA1c、ナトリウム利尿ペプチド、左室駆出率）については、値を臨床的に適切なカテゴリーに割り当てた。

この分類により、複数回の測定や欠損データがある場合でも、すべての共変量と患者をモデルに含めることができる。

バランスは傾向スコアの密度曲線を用いて可視化され、SMD（Standardized Mean Difference：2つの群の平均値の違いを標準偏差で標準化した指標）が0.1未満であれば類似性があると定義され、絶対標準化平均差（SMD）を用いて正式に評価された。

次に、Kaplan-Meier法とlog-rank検定を用いてマッチさせた群間の転帰を比較した。

ハザード比（HR）、95％CI、絶対リスク差（95％CI）も報告した。

患者はKaplan-Meier解析からTriNetXの記録にある最後の事実の翌日で打ち切られた。

E値（観察研究における未測定交絡因子に対する感度分析のアプローチ）は観察されたHRと自由に利用できるオンライン計算機を用いて計算された。

駆出率が低下した心不全（HFrEF）（ICD-10コード：I50.2xまたはI50.4x）および駆出率が維持された心不全（HFpEF）（ICD-10コード：I50.3xまたはI50.4x）の患者で解析を繰り返した。

コホートの同定と統計解析は、それぞれ2023年12月6日にTriNetX Platform16 Query BuilderとAnalytics Functionsを用いて行われた。

このポイント・アンド・クリック・プラットフォームにより、ユーザーは管理された変数定義と限定された一連の解析アプローチを用いて観察研究を実施することができる。

Kaplan-Meier曲線はRバージョン4.2.1を用いて再現した。

αは.05とし、すべての仮説検定は両側とした。

多重検定については考慮していない。

従って、副次的アウトカムと解析は仮説の創出のみと考えるべきである。

結果：

SGLT2阻害薬が未投与の心不全患者744,914例の内、エンパグリフロジン（15,976例［56.9％］）またはダパグリフロジン（12,099例［43.1％］）による治療（計28,075例）を開始した（図1）。

マッチング前の平均年齢は、エンパグリフロジン投与群66.4（±13.4）歳、ダパグリフロジン投与群63.8（±14.2）歳であった。

エンパグリフロジンを投与された患者の内、男性9,247例（57.9％）、黒人3,130例（19.6％）、白人9,576例（59.9％）であった。

同様に、ダパグリフロジンを投与された患者の内、男性7,439例（61.5％）、黒人2,445例（20.2％）、白人7,131例（58.9％）であった（表）。

β遮断薬（SMD,0.043）およびACE阻害薬（SMD,0.065）の使用はマッチング前の群間で同様であった。

アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）（,7731例［63.9％］ vs 8,852例［55.4％］；SMD,0.174）およびサクビトリルバルサルタン（5,471例［45.2％］ vs 5,258例［32.9％］；SMD,0.254）の使用率は、エンパグリフロジン投与群と比較してダパグリフロジン投与群で高かった（表）。

マッチング後の特徴（各群11,007例）は、両投与群間で類似していた（表）。

マッチング後の共変量における最大の差は、ACE阻害薬の使用（エンパグリフロジン：2917 [26.5%] vs ダパグリフロジン：2982 [27.1%]; SMD, 0.013）であった。

マッチング前後の傾向スコア密度曲線を補足1の図1に示す。

SGLT2阻害薬の投与開始後1年間で、「全ての原因による死亡または入院の複合転帰」は、エンパグリフロジン投与群で3,545例（32.2％）が経験したのに対し、ダパグリフロジン投与群で2,828例（34.8％）が経験した（HR、0.90［95％CI、0.86-0.94］；ログランク検定P値＜0.001；E値1.36）（図2）。

同様に、エンパグリフロジンを投与された患者は入院する可能性が低かったが（3,270 [29.7%]イベント vs 3,537 [32.1%]イベント；HR 0.90 [95% CI、0.86-0.94]）、全死亡率は曝露群間で差がなかった（691 [6.3%]イベント vs 764 [6.9%]イベント；HR 0.91 [95% CI、0.82-1.00]）。

エンパグリフロジンを投与された4,188例（38.0％）およびダパグリフロジンを投与された4,422例（40.2％）は、投与開始後1年間に少なくとも1回のHbA1c測定を受けた。

HbA1cの測定を受けた患者の内、最後に測定されたHbA1c値の平均値は両群とも6.8％（±1.6％）であった。

エンパグリフロジン投与群では652例（5.9%）に少なくとも1件の有害事象が発現した（糖尿病性ケトアシドーシス：40件［6.1%］；尿路感染症：620件［95.1%］）、ダパグリフロジン投与群では714例（6.5％）に少なくとも1件の有害事象が発現した（糖尿病性ケトアシドーシス：44件［6.2％］、尿路感染症：681件［95.4％］）（P=0.08）。

HFrEF患者（16,892例）では、マッチング後の特性は均衡していた（補足1の表2）。

SGLT2阻害薬の投与開始後1年間で、エンパグリフロジンを投与された患者はダパグリフロジンを投与された患者と比較して複合アウトカムイベントが少なかった（2,430［33.2％］イベント vs 2,598［35.5％］イベント；HR、0.92［95％CI、0.87-0.97］）（補足1の図4）。

同様に、HFpEF患者（10,911例）においても（補足1の表3）、エンパグリフロジンを投与された患者は、ダパグリフロジンを投与された患者と比較して、全ての原因による死亡または入院を経験する可能性が低かった（1,332イベント［34.3％］ vs 1,424イベント［36.7％］；HR 0.91［95％CI、0.84-0.98］）（補足1の図5）。

考察：

臨床データを用いたこの多施設レトロスペクティブコホート研究では、エンパグリフロジンを開始した患者は、ダパグリフロジンを開始した患者と比較して、全ての原因による死亡または入院の複合イベントを経験する可能性が低かった。

これらの結果は、入院率の違いによって決定された。

この結果は、SGLT2阻害薬クラスの特定の薬物間で薬物治療成績に差がある可能性を示唆している。

観察された差を説明しうる潜在的な機序を明らかにするためには、今後の研究が必要である。

 

Haoらの結果と我々の結果は、異なるSGLT2阻害薬間で心臓リモデリングの程度に差があることを示唆しているのかもしれない。

我々の結果とは異なり、最近の臨床試験のメタアナリシスでは、エンパグリフロジンとダパグリフロジンがプラセボと比較して心血管系の転帰において同程度の改善を示した。

関連データと観察アウトカムデータの間にある矛盾した結果は、アドヒアランスの違い（我々の研究では決定できなかった）、あるいはダパグリフロジンに対するエンパグリフロジンの相乗的アウトカム、あるいは心不全特異的アウトカムに関連した全ての原因によるアウトカムの違いにつながる可能性のある併存疾患負荷（例えば、糖尿病）および治療の違いによって説明できるのではないかと推測している。

今後の研究では、エンパグリフロジンとダパグリフロジンの関連と転帰が異なる可能性のある機序を探索し、実用的な比較有効性ランダム化比較試験でエンパグリフロジンとダパグリフロジンの転帰を直接比較すべきである。

限界

本研究には限界がある。

観察研究は未測定の交絡因子（例えば、ニューヨーク心臓協会の機能クラス）のリスクがある。

しかしながら、E値1.36は、治療割り付けと転帰との関連が30％以上の未測定の交絡因子が存在する場合にのみ、我々の所見が変化することを示唆している。

現在のガイドラインでは、心不全患者にはアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）、SGLT2阻害薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の4剤併用療法（Fantastic Four）が推奨されている。

我々の研究では、4剤併用療法の各成分の使用率は約30％から80％であった。

患者が4剤併用療法のすべての薬剤治療を受けなかった理由は不明である。

今回の結果は、4剤併用療法にダパグリフロジンよりもエンパグリフロジンを含めるエビデンスとして使用されるべきではない。

TriNetXプラットフォームの制限により、原因別の死亡率や入院率を算出することができなかった。

TriNetXプラットフォームの制限により、ペアメンバーシップや患者診療のクラスタリングを考慮したクラスタに頑健な標準誤差を算出することはできなかった。

最後に、プラットフォームの制限により、対象患者における心不全の具体的な発症を決定することができなかったため、不死時間バイアスの潜在的リスクを定量化することができなかった。

しかし、本試験では、両群とも適応症が同じであること、両群とも心不全患者への使用が可能で承認された後の期間に限定したこと、これらすべてが不死時間のリスクを最小化する可能性が高い。

結論：

傾向スコア・マッチングを用いたこのコホート研究において、エンパグリフロジンはダパグリフロジンと比較して1年後の入院率が低かった。

これらの所見を確認し、有効性試験のメタアナリシスと転帰が異なる理由を理解するためには、今後の研究が必要である。