やまちゃん PubMed URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36066557/
タイトル：Renal effects of empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: from the EMPULSE trial
＜概要（意訳）＞
目的：
SGLT2阻害薬は、左室駆出率（LVEF）に関わらず、慢性心不全患者の臨床転帰を改善する。
我々は最近、急性心不全で入院した患者にSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）を投与開始すると、投与開始後90日間に有意な臨床的ベネフィットが得られることを証明した。
糖尿病、慢性腎臓病、慢性心不全患者を対象としたSGLT2阻害薬の無作為割付臨床試験では、いずれも腎機能に対して同様の効果を示している。
投与開始後数週間は、SGLT2阻害薬によってeGFR（推算糸球体濾過量）が2〜4 ml/分/1.73m2低下する。
その後、eGFRの低下はプラセボ投与患者よりも緩徐となり、最終的に腎機能の低下は抑制される。
さらに、SGLT2阻害薬投与患者ではプラセボ投与患者よりも急性腎イベントの発生頻度が低い。
急性心不全患者では、腎機能の悪化が頻繁に起こる。
ループ利尿薬による効果的な除水を行っている間に腎機能が悪化することがあるが、予後の悪化とは関連しない。
対照的に、血行動態の悪化による腎機能の悪化は、心不全の悪化、心不全による再入院、心血管死のリスク増加と関連している。
急性心不全では腎機能の変化がより大きく、より頻繁に起こるため、腎機能に影響を及ぼす薬剤は、心不全による入院中のeGFRの変化に明確な影響を及ぼす可能性がある。
さらに、eGFRの変化はガイドラインが支持する内科的治療の開始と継続に影響を与えるかもしれない。
しかし、急性心不全で入院中のSGLT2阻害薬の腎機能への影響については十分に確立されていない。
そこで我々は、入院中および退院後早期の腎機能および腎イベントに対するエンパグリフロジンの効果を検討することを目的とした。
第二に、死亡率、心不全イベント、QOLに対するエンパグリフロジンの効果をeGFRのスペクトラムで検討することを目的とした。
方法：
EMPULSE試験は、無作為化二重盲検プラセボ対照試験であり、左室駆出率に関係なく、新規の急性心不全または非代償性心不全と診断された患者530例を対象とした。
患者はエンパグリフロジン10mgを1日1回投与する群とプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。
患者は臨床的に安定した時点で、院内で無作為に割り付けられ（入院から無作為化までの期間の中央値は3日）、最大90日間治療された。
本試験の主要アウトカムは臨床的有用性であり、(i)あらゆる原因による死亡（全死亡）までの期間、(ii)心不全イベント数、(iii)初発の心不全イベントまでの期間、(iv)90日後のKansas City Cardiomyopathy Questionnaire total symptom score（KCCQ-TSS：総合症状スコア）のベースラインからの変化における5ポイント以上の差の階層的複合として定義された。
臨床的有用性は、Win Ratio解析（複合エンドポイントを使うことは変えたくないが、イベントに優先順位をつけたい、という目的で提案されている解析）を用いて評価した。
死亡と心不全イベントは判定されなかった。
このpost hoc解析では、ベースラインのeGFR値に基づいて患者を3つのサブグループに分けた：(i)eGFR<45、(ii)45≦eGFR<60、(iii)eGFR≧60 ml/min/1.73 m2。
ベースラインの特徴は、平均値と標準偏差（SD）、中央値、四分位範囲（IQR）、または百分率でまとめた。
ベースラインのeGFRサブグループ間の傾向を比較する為に、順序回帰尤度比検定が用いられた。
ベースラインのeGFRサブグループ間の臨床的有用性の主要な階層的複合アウトカムに対するエンパグリフロジンとプラセボの効果を評価するために、各ベースラインのeGFRサブグループ間で、エンパグリフロジンに無作為化された患者とプラセボに無作為化された患者を比較するpost hoc解析を行った。
2群の患者においては、(i)死亡までの時間、(ii)心不全イベント発生数、(iii)心不全イベント発生までの時間、(iv)90日後のKCCQ-TSSスコアのベースラインからの変化における5ポイント以上の差を比較するという階層に従い、前述のように勝敗または引き分けの結果まで行った。
勝率は、各層内（ベースラインのeGFRサブグループ間）で、エンパグリフロジン群の勝者数を敗者数で除して算出した。
ベースライン時の患者のマッチングは行わなかった。
心血管死または心不全イベントまでの期間は、Cox比例ハザードモデルを用いて分析した。
15日目、30日目、90日目の平均eGFR、ナトリウム、カリウムにおける治療群間の差は、混合効果モデルの反復測定を用いて別々に分析した。
結果：
<ベースライン特性>
表1は、eGFR＜45、45≦eGFR<60、eGFR≧60ml/分/1.73m２による試験参加者のベースライン特性を示している。
全体の平均年齢は68.4±13.3歳、女性169例（33.8％）、ベースラインの平均eGFRは54.1±20.3ml/分/1.73 m２（エンパグリフロジン群で52.4±19.8ml/分/1.73 m２、プラセボ群で55.7±20.7ml/分/1.73 m２）であった。
eGFRが低い患者ほど高齢で、女性が多く、NT-proBNPが高く、合併症が多く、左室駆出率が高く、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系阻害薬の使用が少なかった。
＜腎機能の軌跡に対するエンパグリフロジンの効果＞
エンパグリフロジン群とプラセボ群の平均eGFRの経時的変化を図1に示す。
エンパグリフロジンは、初期にeGFRの低下（イニシャルディップ）を引き起こし、プラセボと比較して15日目に2ml/min/1.73m２の平均差に達した（p=0.0822）。
90日目のeGFRは、エンパグリフロジン群とプラセボ群で同等であった（平均差0.9ml/分/1.73 m２；p = 0.5714）。
各時点における両治療群のeGFR絶対値をオンライン補足図S1に示す。
Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1844-1852.
＜血清ナトリウムおよびカリウムの軌跡に対するエンパグリフロジンの効果＞
ベースラインの平均血清ナトリウム濃度は、プラセボ群で140.5±2.7 mmol/L、エンパグリフロジン群で140.0±3.3 mmol/Lであった。
ベースラインの平均血清カリウム濃度は、プラセボ群で4.17±0.43 mmol/L、エンパグリフロジン群で4.16±0.45 mmol/Lであった。
図2に、血清ナトリウム値と血清カリウム値の変化を示す。
ベースラインから15日目（p = 0.0503）、30日目（p = 0.1534）、90日目（p = 0.1314）におけるナトリウム値の差は小さく、２群間で統計的に有意な差はなかった。
同様に、ベースラインから15日目（p = 0.0723）、30日目（p = 0.7347）、90日目（p = 0.9618）におけるカリウム値の差も、２群間で統計的に有意な差はなかった。
Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1844-1852.
＜ベースラインのeGFRによる主要アウトカム＞
ベースラインのeGFRがEMPULSE試験の主要アウトカムに影響を及ぼすというエビデンスは認められなかった。
eGFR＜45、45≦eGFR＜60、eGFR≧60ml/min/1.73m2におけるエンパグリフロジンを投与された患者の勝率は、それぞれ、1.56（1.08-2.25）、1.14（0.73-1.78）、1.48（1.04-2.13）であり、eGFRのサブグループ間で交互作用は認められなかった（交互p値＝0.5400）（図3）。
同様に、ベースラインのeGFRは、「心血管死または心不全イベント」の複合副次アウトカムに対するエンパグリフロジンの効果に影響を与えなかった。
ハザード比（95％CI）は、eGFR＜45で0.54（0.28-1.04）、45≦eGFR＜60で0.91（0.35-2.35）、eGFR≧60 ml/min/1.73 m２で0.82（0.35-1.91）であり、eGFRのサブグループ間で交互作用は認められなかった（傾向p値＝0.4079；表2）。
Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1844-1852.
＜腎有害事象＞
各治療群とベースラインのeGFR（45未満、45～60未満、60ml/分/1.73m２以上）別の腎有害事象を表3に示す。
腎障害は、ベースラインのeGFRが45≦eGFR＜60およびeGFR≧60 ml/min/1.73 m２の患者と比較して、ベースラインのeGFR＜45 ml/min/1.73 m２の患者でより頻繁に発生したが、ベースラインeGFRによる治療群間の有意な交互作用は認められなかった（傾向p値＝0.6620）。
腎障害全体の発生率はプラセボ群の17.0％に対し、エンパグリフロジン群で11.2％であった（p=0.0528）。
ベースラインのeGFRが45≦eGFR＜60およびeGFR≧60 ml/min/1.73 m２の患者と比較して、ベースラインのeGFR＜45 ml/min/1.73 m２の患者で急性腎障害イベントが報告される頻度が高かったが、適切なモデルに適合させるにはイベントが不十分であった。
治験責任医師が報告した急性腎障害（AKI）は、90日間の治療期間中、エンパグリフロジン群で3.8％に対しプラセボ群で7.2％発現した（p = 0.0935）。
Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1844-1852.
考察：
EMPULSE試験では、急性心不全で入院し、eGFRが20 ml/min/1.73 m２と低い患者を含め、エンパグリフロジン群とプラセボ群に無作為に割り付け、90日間治療した。
このpost hoc解析では、ベースラインのeGFRに関わらず、一次比較で認められた臨床的有用性は一貫していた。
エンパグリフロジンを投与された患者のeGFRは早期に緩やかに低下した（イニシャルディップが認められた）が、90日後にはプラセボとの差はほとんどなかった。
腎有害事象は、エンパグリフロジン投与群とプラセボ投与群で同等であった。
また、エンパグリフロジンは、90日の投与期間において血清ナトリウムおよびカリウム値に影響を与えなかった（グラフ抄録）。
SGLT2阻害薬の効果は主として、腎近位尿細管におけるナトリウム-グルコース交換に関係するため、エンパグリフロジンの有益な臨床効果が腎機能に関わらず全ての慢性腎臓病患者において存在し続けたという所見は重要である。
SGLT2阻害薬の尿細管に対する作用は、理論的にはeGFRの低下によって影響を受けるかもしれないが、今回の解析ではそのようなことはみられなかった。
このことは、慢性腎臓病と腎機能の悪化が頻繁に起こり得る急性心不全において、特に重要である。
SGLT2阻害薬による治療を受けている患者において、eGFRが早期に2〜4ml/分/1.73m２低下することは、非常に一貫した一般的な所見であり、糖尿病で心血管リスクが高い患者、慢性腎臓病、慢性心不全の患者においてこれまでに証明されている。
本論文は、これらの知見とEMPA-RESPONSE-AHF試験から得られた知見を拡張したものである。
EMPA-RESPONSE-AHF試験では、急性心不全患者が入院後24時間以内にエンパグリフロジンとプラセボに無作為に割り付けられた。
そのパイロット試験では、SGLT2阻害薬によるeGFRへの影響は開始24時間後と早くから認められ（8ml/min/1.73m２）、今回の解析よりも大きかった。
EMPULSE試験から得られた今回の解析結果と一致して、エンパグリフロジン群とプラセボ群におけるeGFRの平均差は入院後30日でほとんどなかった。
SGLT2阻害薬で観察される早期のeGFRの減少は、尿細管ナトリウムおよび塩化物排泄の増加が黄斑部によって感知され、求心性血管収縮を引き起こし、腎血流量の減少、ひいては糸球体濾過の減少をもたらす、いわゆる尿細管糸球体フィードバック機構(tubulo-glomerular feed-back:TGF)によって引き起こされる可能性が高い。
ループ利尿薬と同様に、十分な利尿とともに腎機能が早期に低下することは、心不全の悪化、心血管死、心不全による再入院のリスクの低下に関係していると考えられる。
慢性心不全を対象とした先行研究では，SGLT2阻害薬投与開始後のeGFRの早期低下（イニシャルディップ）後、長期的に腎機能の低下速度が緩徐となることが示されており，長期的な腎保護作用が示唆されている。
これらの効果は、血行動態の改善と腎灌流の改善に関連しているのかもしれない。
しかし、急性心不全患者を対象とした本研究（急性期）と、糖尿病、慢性腎臓病、慢性心不全患者を対象とした研究（慢性期）との間には、1つ顕著な違いがある。
後者の群では、eGFRの変化は通常、無作為化治療の52～76週で交差する。
この時点では、腎機能の低下速度が緩徐であるために、早期の腎機能低下が補われている。
本試験では、90日目ですでにeGFR勾配が交差しており、これは慢性期の試験よりもはるかに早い。
これは急性心不全患者における腎機能と血行動態のより大きな変化に関係しているのかもしれない。
しかし、慢性期の試験の患者ではeGFRの初期低下が2.5-4.5ml/min/1.73m２であったのに対し、本研究におけるeGFRの初期低下は、わずか2ml/min/1.73m２（15日目のプラセボとの平均差）であったことは注目に値する。
最後に、腎有害事象はエンパグリフロジン投与群とプラセボ投与群で同等であった。
糖尿病、慢性腎臓病および慢性心不全を有する患者では、腎有害事象はSGLT2阻害薬で治療された患者でより少なく観察された。
例えば、慢性腎臓病患者において、ダパグリフロジンは主要アウトカムであるeGFRの50％以上の持続的低下、末期腎臓病、腎または心血管死の複合を44％減少させた。
同様に、糖尿病患者において、エンパグリフロジンは血清クレアチニンの倍加の発生率を44％減少させた。
また、慢性心不全患者において、エンパグリフロジンは、慢性透析または腎移植の複合腎アウトカム、またはeGFRの50％以上の持続的低下を減少させた。
この研究にはいくつかの限界がある。
第一に、尿中アルブミン排泄量を測定するための尿サンプルを採取しなかったことである。
第二に、糖尿病、慢性腎臓病、慢性心不全の患者を対象としたSGLT2阻害薬のランダム化臨床試験と比較すると、本研究の症例数（530例）は少なかった。
それにも関わらず、急性心不全患者における今回の所見は、慢性心不全患者を対象としたこれらの大規模試験と非常に一致していた。
結論：
本研究は、急性心不全で入院した患者におけるエンパグリフロジンの臨床的有用性は、ベースラインのeGFRに関わらず一貫することが示された。
エンパグリフロジン群は、早期に緩やかな腎機能低下（イニシャルディップ）を引き起こしたが、90日後にはプラセボ群との平均eGFRの差は消失していた。
全体的な腎有害事象および治験責任医師が報告した急性腎障害は、プラセボ投与群とエンパグリフロジン投与群で同程度であった。
Eur J Heart Fail. 2022 Oct;24(10):1844-1852.
【参考情報】
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